Несколько замечаний по поводу нанотехнологий

Автор полагает необходимым создавать новые механизмы и институты регулирования работы с наночастицами и применения этим частиц в практических целях. Кроме того, автор призывает к разумно-осторожному отношению к возможным опасностям, исходящим от наночастиц.

Юрий Евдокимов
Несколько замечаний по поводу нанотехнологий
"Экономические стратегии", №07-2008, стр. 56-61

Евдокимов Юрий Михайлович — заведующий лабораторией конденсированного состояния нуклеиновых кислот Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, д.х.н.

В фокусе научного направления, родившегося на стыке физики, химии, электронной и компьютерной техники и известного как "нанотехнологии", оказались так называемые "наночастицы", "наноразмерные объекты", величина которых составляет от долей нанометра до сотен нанометров ("нано" (от греческого nanos – "карлик") – величина, составляющая 10-9 м (нанометр, нм), т.е. размер единичных атомов).

Слова "нанотехнология", "наночастицы", "наноматериалы" сегодня известны широкому кругу читателей. Действительно, манипуляции на уровне отдельных атомов позволяют создавать новые "структурированные" материалы и устройства, обладающие уникальными свойствами. В последнее время стали формироваться новые направления нанотехнологии ("нанобиотехнология" и "наномедицина"), в которых в качестве "строительных блоков" при создании наноструктур используются молекулы биологического происхождения (1).

К наноразмерным объектам относят одно-, двух- и трехмерные образования – такие как индивидуальные наночастицы, нанопленки, стержни и трубки, а также наноструктурированные и нанопористые материалы вместе с нанокомпонентами и наноустройствами. Верхний размер этих структур достаточно условен, а нижний определяется размерами молекул и атомов.
В случае наночастиц важен не только размер, но и тот факт, что сами они приобретают новые свойства. "Наноразмер" – не единственный критерий наночастиц; доминирующим является не размер, а появление у созданного наноматериала новых, зачастую уникальных, свойств, выступающих в качестве функции размера. Очень часто приставка "нано-" не несет в себе никакого научного содержания и используется лишь в качестве рекламного приема ("нанокремы", "наноэлементы", "нанобелки" и т.д.).

Принципиальная схема "составных частей" нанотехнологии, сложившихся к концу XX в., представлена на рис. 1. Комментируя эту схему, можно сказать, что "инженерная (техническая) нанотехнология" ориентирована на решение таких задач, как: а) создание твердых тел и поверхностей с управляемой молекулярной структурой (создание наноматериалов); б) конструирование новых типов химических соединений с управляемыми свойствами (наноконструирование); в) создание наноразмерных самоорганизующихся и/или самореплицирующихся структур; г) разработка устройств различного назначения (компоненты наноэлектроники, нанооптики, наноэнергетики и т.д.); д) сопряжение наноразмерных устройств с электронными системами.

На приведенной схеме показано направление нанотехнологии, которое возникло сравнительно недавно и называется "наномедицина" (точнее, речь идет о "нанотехнологии для нужд медицины"). Доказательством важности этой области нанотехнологии может служить тот факт, что на EuroNanoForum 2005 обсуждалась связь между нанотехнологией и здоровьем граждан стран ЕС. Нанотехнология поможет сделать лечение многих заболеваний более целенаправленным. Действительно, можно изменить распределение лекарств в организме пациента таким образом, чтобы они непосредственно воздействовали на больной орган. Эта задача может быть решена в случае применения "наноструктурных носителей", называемых также "наночастицами (наносистемами) для адресной доставки лекарств" и создаваемых с учетом биохимических особенностей организма данного пациента. Поскольку уникальная особенность наночастиц состоит в их крайне развитой (по сравнению с традиционными материалами) поверхности, наносистемы для доставки лекарств позволяют преодолеть такие проблемы, как плохая растворимость и плохие абсорбционные свойства (всасываемость) лекарств новейших поколений.

Еще одно новое направление нанотехнологии – "нанобиотехнология". Хотя в живых системах многие процессы реализуются на "наноуровне", представляется крайне спорным рассматривать все биологические науки (молекулярную биологию, биохимию, биофизику, иммунологию, вирусологию и т.д.) как "разделы" нанобиотехнологии. Поэтому в 2000 г. начались дискуссии по поводу смысла термина "нанобиотехнология" (2-5), которые продолжаются до настоящего времени.

Вопрос о том, является ли термин "нанобиотехнология" синонимом термина "бионанотехнология", остается открытым. При тщательном анализе можно увидеть заметные различия между этими терминами. Например, можно сказать, что "бионанотехнология – это нанотехнология (с ее законами и правилами), в которой в качестве "строительных элементов" используются объекты биологического происхождения". В этом случае создаваемые нанообъекты обязаны иметь специфические свойства, отмеченные ранее. Нанобиотехнология (бионанотехнология) – новая наука, находящаяся в стадии становления.

В 2004 г. Лондонское королевское общество и Королевская инженерная академия создали рабочую группу для оценки состояния нанонауки и нанотехнологий и их роли в современном обществе. Итогом работы группы стал отчет, в котором затрагивались вопросы опасности нанобиоматериалов. Эксперты рекомендуют относиться к применению наночастиц с осторожностью, проверять их безопасность, подвергать коммерческие продукты научной экспертизе, подробно информировать потребителя и т.д. В 2007 г. Британская неправительствен-ная организация Soil Association, занимающаяся сертификацией органических продуктов, отказалась сертифицировать продукты, содержащие наночастицы, считая их потенциально опасными для здоровья.
В 2005 г. Совет по научной политике Агентства по охране окружающей среды (США) опубликовал Белую книгу, в которой речь идет об опасности применения нанотехнологий. Эксперты отмечают тот факт, что, хотя наночастицы могут накапливаться в воздухе, почве и сточных водах, точное моделирование этих процессов практически отсутствует. Поскольку сведения о последствиях неконтролируемого выброса наночастиц в окружающую среду являются немногочисленными, авторы подчеркивают необходимость заполнения этого информационного пробела. Наночастицы могут разрушаться под действием света и химических веществ, а также при контактах с микроорганизмами, но и эти процессы плохо изучены. Наноматериалы легко вступают в химические превращения и способны образовывать соединения с ранее неизвестными свойствами. Это обстоятельство заставляет уделять дополнительное внимание рискам, связанным с наночастицам.

Высокая проникающая способность наночастиц повышает их потенциальную опасность для здоровья человека. Сейчас уже не подлежит сомнению тот факт, что некоторые наночастицы могут оказывать токсическое действие на клетки различных тканей.

Открытие разных наноматериалов добавило новые краски быстрому развитию нанотехнологии. Считается, что в ближайшие годы процесс создания и использования наноматериалов будет нарастать. Однако существует проблема, которая может ограничить их широкое применение – это токсичность создаваемых наноматериалов, в частности асбестовых волокон (6). Действительно, ингаляция волокон асбеста вызывает, как известно, прогрессирующее заболевание легких, рак легких и т.д. При этом сильное влияние на канцерогенность асбеста (в его фибриллярной форме) оказывает размер, отношение длины к диаметру и поверхностный заряд используемых волокон (7). Поэтому риск, связанный с использованием асбеста, высвечивает важность установления и оценки потенциальной опасности наноматериалов. Сегодня тот факт, что наночастицы любых материалов обладают потенциальной токсичностью, является общепризнанным (8-10). Все согласны с тем, что наночастицы должны обладать более выраженным токсическим эффектом, чем макроскопические материалы. Например, цитотоксичность частиц Ti резко увеличивается по мере уменьшения из размера (11).

Здесь нужно иметь в виду два обстоятельства. С одной стороны, при переходе от микро- к наноразмерам у большинства материалов появляются новые химические свойства. С другой стороны, в отличие от частиц микроскопического размера, которые могут циркулировать в воздухе, наночастицы могут попадать в живые организмы разными способами.
Тремя факторами, зачастую действующими совместно и влияющими на токсичность наночастиц, являются: а) форма частиц, б) появление новых функциональных групп на поверхности и химическая реакционная способность поверхности, и в) время жизни в организме, определяемое низкой растворимостью или медленным выведением (12). Наличие этих факторов указывает на возможную цитотоксичность наноматериалов.

Особый интерес в настоящее время вызывают наноматериалы на основе углерода, которые рассматриваются как ключевые элементы нанотехнологии. Такие материалы встречаются в разных формах: фуллерены, углеродные нанотрубки, углеродные наночастицы, нановолокна и т.д.

Углеродные нанотрубки (CNT) – новая форма кристаллического углерода. Они могут представлять собой многостенные (multi-walled CNT, MWCNT) или одностенные (single-walled CNT, SWCNT) структуры. Углеродные нанотрубки вызывают большой интерес в связи с тем, что для них характерны уникальные свойства – механическая прочность и химическая стабильность, высокая электрическая и тепловая проводимость. Эти свойства определяют их применение в промышленности, электронике и биомедицине. Известно много примеров промышленного применения CNT. Недавно они были использованы как иглы для атомной силовой микроскопии, для направленной доставки лекарств, а также для специфической адсорбции химических соединений. Известны случаи, когда CNT включались в состав полимеров или других матриц.

CNT плохо растворяются в водных растворах, что ограничивает их практическое применение. Одна из наиболее известных стратегий, обычно используемых для придания растворимости CNT в водных растворах, – введение реакционно способных групп на их поверхность. В этом случае открывается возможность биомедицинского применения CNT (13).

Хотя возможности применения CNT в биомедицине еще изучаются, уже известно, что CNT используются при создании ДНК-сенсоров, белковых сенсоров или блокаторов ионных каналов. Недавно было показано, что SWNT, поверхность которых функционализирована аминогруппами, могут переносить плазмидную ДНК, вызывая увеличение экспрессии генов. Эти результаты указывают путь для использования CNT в качестве систем доставки терапевтических и диагностических молекул. Мировой рынок CNT в 2002 г. составлял 12 млн долл., а в 2005 г. увеличился до 700 млн долл. (Carbon Nanotubes – Worldwide Status and Outlook: Applications, Applied Industries, Production, R&D and Commercial Implications).

Однако пока недостаточно информации, касающейся влияния углеродных нанотрубок и других наноматериалов на здоровье человека и окружающую среду. CNT – это длинные тонкие структуры, которые имеют диаметр порядка нескольких нанометров, хотя их длина может достигать нескольких микрон. Они должны обладать необычными токсикологическими свойствами, отражающими морфологические особенности как волокон, так и наночастиц. Научное сообщество в принципе согласно с утверждением, что CNT обладают токсичностью – это обусловлено их структурным сходством с волокнами асбеста. Недавние исследования показали, что CNT агрегируют в потоке воздуха, газа или топлива. Следовательно, человек может ежедневно подвергаться воздействию CNT как внутри помещений, так и вне их.

Вопрос о том, как параметры CNT (длина, диаметр, структура стенок, поверхностный заряд и т.д.) влияют на их токсичность, плохо изучен, хотя предполагается, что они играют важную роль. Чтобы исследовать влияние формы CNT на токсичность, разные типы клеток обработали CNT с переменным отношением длины к диаметру, а именно многостенными нанотрубками (MWCNT) со средним диаметром 20 нм и соотношением длины к диаметру в пределах от 80 до 90, углеродными нанотрубками (CNT) со средним диаметром 150 нм и аспектным отношением 30-40 и, наконец, углеродными наночастицами (carbon black) с аспектным отношением около 1. Все CNT были суспендированы в сильно разбавленном желатиновом растворе, чтобы избежать агрегации. Эксперимeнты показали, что все упомянутые CNT вызывают гибель клеток (14).

Воздействие углеродных нанотрубок на клетки кожи человека приводит к оксидативному стрессу и накоплению пероксидативных продуктов. Биохимические процессы сопровождаются морфологическими изменениями клеток (15). CNT, считающиеся одним из самых перспективных наноматериалов ближайшего будущего, легко разрывают оболочки клеток, вызывая их тяжелые повреждения. Было показано, что функционализированные белками CNT способны проникать через плазматические мембраны млекопитающих и попадать в клеточное ядро; эти CNT могут вызывать антиген-специфическую нейтрализацию антительного ответа in vivo. При вдыхании CNT эти материалы становятся потенциально опасными. Они легко проникают в дыхательный тракт, осаждаются в легких, перераспределяются от места их первоначальной "посадки" и модифицируют структуры белков.

В этих случаях CNT могут активировать иммунологические реакции, влияя на нормальное функционирование органов.

Углеродные наноматериалы – это материалы будущего, применение которых настоятельно требует тщательной оценки их токсичности, что необходимо для разработки минимальных стандартов, позволяющих избежать нанесения ущерба здоровью человека. Установление in vivo фармакологических профилей для CNT остается очень важной проблемой в свете дискуссий по поводу безопасности новых наноматериалов. Обработка клеток макрофагов фуллеренами (C60 and C60-70) приводит к накоплению фактора некроза опухолей (TNF), интерлейкина-6 (IL-6) и интерлейкина-8 (IL-8) в супернатантах клеток. Предварительные результаты по исследованию фуллереновых производных (C60) или CNT свидетельствуют о возможности развития аллергии. Некоторые фуллерены могут разрушать ткани мозга. Вдыхание наночастиц полистирола не только вызывает воспаление легочной ткани, но также провоцирует тромбоз кровеносных сосудов.
Сказанное выше означает также, что нужно систематически исследовать основные механизмы, определяющие токсичность всех создаваемых наноматериалов. К сожалению, информация, касающаяся потенциальных опасностей, связанных с введением животным наночастиц разного происхождения, является недостаточной и по-прежнему остается предметом научных споров.
При этом многие наноматериалы производятся на основе разных технологий, следствием чего является их неодинаковое воздействие на человека и среду его обитания. Это обстоятельство увеличивает риски, с которыми могут сталкиваться потребители таких наноматериалов. Эксперты рекомендуют (прежде всего сотрудникам исследовательских лабораторий) осторожно обращаться с наночастицами.

Сказанное означает, что изучение биологических и токсических эффектов воздействия наночастиц в зависимости от их формы, размера, исходного материала, площади поверхности, заряда и других физико-химических особенностей, а также дозы, пути введения, концентрации области органа-мишени и продолжительности воздействия, представляет собой важную задачу. Исследования свойств наночастиц желательно проводить не на клеточных культурах, а на живых организмах. Поскольку человеческая популяция генетически неоднородна, большая группа людей может оказаться чрезвычайно чувствительной к воздействию наночастиц. При этом общепринятые методы, используемые при оценке безопасности лекарств, в случае наночастиц могут оказаться неэффективными. Например, используя только специальные приемы, ученые НИИ фармакологии РАМН смогли обнаружить нежелательные генетические эффекты, вызываемые наночастицами цеолита. Развитие нанотехнологий, опережающее токсикологическую оценку создаваемых продуктов, может сослужить плохую службу этому научному направлению.

Разработка методов оценки токсических эффектов наноструктур и проведение необходимых экспериментов может потребовать не только значительного времени, но и больших финансовых затрат. Согласно подсчетам экспертов организации Project on Emerging Nanotechnologies (2007 г.), общий объем ассигнований на оценку опасности применения наноматериалов составил в США 39 млн долл., т.е. около 4% от всех ассигнований на нанотехнологии из федерального казначейства США. На слушаниях в комитете по науке палаты представителей конгресса США
(2007 г.) было заявлено, что расходы на изучение экологических и медицинских аспектов применения наноматериалов должны составлять 10-20% всех государственных затрат на нанотехнологии.

Многие российские ученые также высказывают опасения по поводу безопасности использования наночастиц. Дискуссии на эту тему состоялись в Институте кристаллографии РАН в октябре 2006 г. и в Берлине в апреле 2007 г. (16). Участники дискуссий обратили внимание на то, что специфические свойства наночастиц любого происхождения (их развитая поверхность, высокая химическая реакционная способность и высокая каталитическая активность, легкое перемещение в потоке воздуха или жидкости, зачастую отсутствие метаболизма и т.д.) могут в случае попадания наночастиц в окружающую среду, в организм животного или человека, привести к последствиям, которые невозможно прогнозировать. Это означает, что начато обсуждение правил работы с наночастицами и правил их контролируемого применения в различных областях медицины, техники и науки (17). Эксперты рекомендуют проведение широкомасштабных исследований по выяснению опасностей и рисков, связанных с загрязнением наночастицами среды обитания. Необходимо выяснить, какими путями осуществляется биодеградация наночастиц и как она влияет на экологические цепи в живой природе. Проникновение наночастиц в окружающую среду чревато последствиями, прогнозировать которые сегодня достаточно трудно.

Все сказанное означает, что необходимо создавать новые механизмы и институты регулирования (в том числе и международные) работы с наночастицами и применения этих частиц в практических целях. С учетом разумно-осторожного отношения к опасностям, исходящим от наночастиц, очевидно, что нанотехнологии должны обеспечить высокий потенциал экономического роста, высокое качество жизни населения, технологическую и оборонную безопасность, ресурсо- и энергосбережение. Осознание обществом ключевой роли, которую нанотехнологии уже играют или будут играть в будущем, привело к тому, что практически во всех развитых государствах созданы Национальные программы по нанотехнологиям (18). Результаты исследованиям российских ученых в сферах, имеющих прямое отношение к нанотехнологиям, вполне соответствуют мировому уровню, а по ряду направлений превосходят его. Российский бюджет нанотехнологий в годовом исчислении практически не уступает американскому.

В 2007 г. Президент РФ В.В. Путин подписал указ о создании корпорации "Нанотехнология", в стадии формирования находится программа по нанотехнологиям, охватывающая деятельность многих институтов РАН. Все это вместе взятое означает, что 2007 г. стал поворотным годом в становлении программы нанотехнологических исследований в России.

При этом следует обратить внимание на ряд обстоятельств. Во-первых, важным является вопрос о тематике первоочередных научных исследований в области нанотехнологий. Ответ на этот вопрос определяет размер капиталовложений, выделяемых как на фундаментальные исследования, так и на прикладные разработки. Баланс между этими капиталовложениями должен быть очень точно рассчитан, поскольку его нарушение означает, что внедрение нового нанотехнологического продукта может оказаться излишне затратным. Во-вторых, в любой развитой стране становление и развитие нанотехнологий будет иметь национальный характер, несмотря на глобализацию. Учитывая большие капиталовложения в нанотехнологии и их значимость для экономического развития и обороноспособности общества, исследования в области нанотехнологий будут носить, по крайней мере частично, закрытый характер. Создаваемый интеллектуальный продукт (интеллектуальная собственность) будет хорошо защищен патентами. Поэтому идея о том, что знания о нанотехнологии можно будет просто почерпнуть из открытых научных источников и приспособить для развития тех или иных направлений нанотехнологии в нашей стране, является малопродуктивной. Это означает, что фундаментальные знания российским ученым придется получать самостоятельно, с учетом конкретных капиталовложений. (При этом желательно, чтобы получаемые знания по нанотехнологиям принадлежали самим разработчикам.) В-третьих, межведомственные барьеры при передаче накопленного опыта, разные стадии исследований и разработок, несбалансированность инновационной инфраструктуры могут оказать существенное влияние на размеры капиталовложений и привести к распылению бюджетных ресурсов по многим направлениям. Наконец, содержание и цели Национальной программы РФ по нанотехнологиям остаются малоизвестными в нашем обществе; вопрос о том, в какой степени ключевая роль нанотехнологий осознана различными слоями нашего общества, вызывает обеспокоенность российских ученых и производственников. Ответ на этот вопрос имеет государственное значение, поскольку он может определять не только возможность дополнительного финансирования отдельных направлений нанотехнологии за счет средств, поступающих из разных источников, в том числе и негосударственных, но и эффективность развития нашей страны в ближайшем будущем.

Меры по развитию национальной программы РФ по нанотехнологиям предпринимаются на разных уровнях. Лишь в случае активной государственной политики в области нанотехнологий, основанной на учете фундаментальных знаний ученых разных специальностей, интересов производственников, а также потенциальных частных инвесторов, удастся эффективно использовать интеллектуальный и научно-технический потенциал страны для развития этой новой области науки, создания новых производств, повышения уровня здравоохранения и обеспечения национальной безопасности России.

ПЭС 8150/20.06.2008

Примечания
1. Евдокимов Ю.М., Салянов В.И., Семенов С.В., Скуридин С.Г. Жидкокристаллические дисперсии и наноконструкции ДНК / Под ред. Ю.М. Евдокимова. М.: Изд-во "Радиотехника", 2008.
2. Lowe C.L. Nanobiotechnology: the fabrication and application of chemical and biological nanostructures // Curr. Opinion in Struct. Biol., 2000, 10, p. 428-434.
3. Vogel V., Schloss J. Nanobiotechnology // Report of the National Nanotechnology Initiative Workshop, October, 9-11, 2003, Arlington,VA, USA.
4. Fortina P., Kricka L.J., Surrey S., Grodzinski P. Nanobiotechnology: the promise and reality of new approaches to molecular recognition // TRENDS in Biotech., 2006, 23, p. 168-173.
5. Медведева Н.В., Ипатов О.М., Иванов Ю.Д., Дрожжин А.И., Арчаков А.И. Нанотехнология и наномедицина // Биомедицинская химия. 2006. № 52, с. 529-546.
6. Muller J., Huauxa F., Moreaub N., Missona P., Heiliera J.-F., Delosc M., Arrasa M., Fonsecab A., Nagyb J.B., Lisona D. Respiratory toxicity of multi-wall carbon nanotubes // Toxicology and Applied Pharmacology, 2005, 207, р. 221-231.
7. Magrez A., Kasas S., Salicio V., Pasquier N., Seo J.W., Celio M., Catsicas S., Schwaller B., Forro L. Cellular Toxicity of Carbon-Based Nanomaterials // Nano Lett., 2006, 6, р. 1121-1125.
8. Colvin V. L. The potential environmental impact of engineered nanomaterials // Nat. Biotechnol., 2003, 21, р. 1166-1170.
9. Hoet P. H. M. Health impact of nanomaterials? // Nat. Biotechnol., 2004, 22, р. 19.
10. Oberdorster G., Oberdorster E., Oberdorster J. Nanotoxicology: an emerging discipline evolving from studies of ultrafine particles // Environ. Health Perspect., 2005, 113, р. 823-839.
11. Sato Y., Yokoyama A., Shibata K., Akimoto Y., Ogino S., Nodasaka Y., Kohgo T., Tamura K., Akasaka T., Uo M., Motomiya K., Jeyadevan B., Ishiguro M., Hatakeyama R.,Watari F., Tohji K. Influence of length on cytotoxicity of multi-walled carbon nanotubes against human acute monocytic leukemia ll line THP-1 in vitro and subcutaneous tissue of rats in vivo // Mol. BioSyst., 2005, 1, р. 176-182.
12. Fenoglio I., Tomatis M., Lison D., Muller J., Fonseca A., Nagy J. B., Fubini B. Reactivity of carbon nanotubes: Free radical generation or scavenging activity? // Free Radical Biology & Me-dicine, 2006, 40, р. 1227-1233.
13. Singh R., Pantarotto D., La-cerda L., Pastorin G., Klumpp C., Prato M., Bianco A., Kostarelos K. Tissue biodistribution and blood clearance rates of intravenously administered carbon nanotube radiotracers // Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, р. 3357-3362.
14. Magrez A., Kasas S., Salicio V., Pasquier N., Seo J.W., Celio M., Catsicas S., Schwaller B., Forro L. Cellular toxicity of carbon-based nanomaterials // Nano Lett., 2006, 6, р. 1121-1125.
15. Manna S.K., Sarkar S., Barr J., Wise K., Barrera E.V., Jejelowo O., Rice-Ficht A.C., Ramesh G.T. Single-walled carbon nanotube induces oxidative stress and activates nuclear transcription factor-KB in human keratinocytes // Nano Lett., 2005, 5, р. 1676-1684.
16. Report of the OECD workshop on the safety of manufactured nanomaterials. Current development / activities on the safety of manufactured nanomaterials, Berlin, April 25-27, 2007, p. 77.
17. Robichaud C.O., Tanzil D., Weilenmann U. Relative risk analysis of several manufactured nanomaterials: an insurance industry context // Environ. Sci. Technol., 2005, 39, p. 8985-8994.
18. Роко М.К., Уильямс Р.С., Аливисатос П. Нанотехнология в ближайшем десятилетии. Прогноз направления исследований / Под ред. М.К. Роко, М.: Изд-во "Мир", 2002.